Alzheimer's thiab Geroprotectors (GNPs) yog dab tsi?

Alzheimer yog qhov muaj peev xwm tshaj plaws rau kev dementia, yog ib hom mob dementia uas ua rau muaj teeb meem nrog nco, kev xav thiab tus cwj pwm. Cov tsos mob feem ntau yuav maj mam dhau los thiab cuam tshuam rau lub sijhawm, ua rau hnyav txaus uas cuam tshuam nrog kev ua haujlwm txhua hnub.Tus kab mob Alzheimer accounts rau 60 feem pua ​​mus rau 80 feem pua ​​ntawm cov neeg muaj kev mob nkeeg. Thiab lub hnub nyoog laus yog qhov yuav zoo tshaj plaws rau ntau hom kab mob, nrog rau Alzheimer's disease (AD) thiab cancer.

Gopoprotectors, nws yog ib qho tshuaj tua kab mob me me uas yuav ua rau lub hauv paus ua rau cov laus thiab cov kab mob muaj hnub nyoog, thiab yog li ua rau lub neej ntev txog tsiaj. Tshiab Salk tshawb nrhiav tau tam sim no pom tias nws yog ib qho tshwj xeeb tshaj plaws ntawm cov kev sib txuas lus, dubbed geroneuroprotectors (GNPs), uas yog AD tus neeg sib tw tshuaj thiab qeeb txoj kev laus hauv cov nas.

 

Alzheimers tshuaj (AD yeeb tshuaj) sib tw J147 CMS121 CAD31

 

Ua rau muaj Alzheimer tus kab mob

Cov kws tshawb nrhiav ntseeg tias tsis muaj ib qho ua kom muaj Alzheimer tus kab mob. Yuav ua li cas koj thiaj mob Alzheimer tus kab mob? Tus kabmob yuav tshwm sim los ntawm ntau yam, xws li noob caj noob ces, kev ua neej thiab ib puag ncig. Cov kws tshawb fawb tau txheeb xyuas cov ntsiab lus uas ua rau muaj kev pheej hmoo Alzheimer. Qee lub sij hawm muaj kev pheej hmoo - hnub nyoog, tsev neeg keeb kwm thiab keeb kwm kev muaj mob - tsis tuaj yeem hloov pauv tau, cov pov thawj tuaj tshiab qhia tau tias yuav muaj lwm yam cuam tshuam uas peb tuaj yeem cuam tshuam tau.

-Ag

Qhov loj tshaj uas muaj kev pheej hmoo rau Alzheimer yog nce lub hnub nyoog, tab sis Alzheimer tsis yog qhov ib txwm ntawm kev laus. Thaum lub hnub nyoog muaj feem yuav nce, nws tsis yog ib qho ua ncaj rau Alzheimer.

Feem ntau cov tib neeg uas muaj tus kab mob no yog 65 thiab laus dua. Tom qab hnub nyoog 65 xyoos, qhov pheej hmoo ntawm Alzheimer tus khub ob zaug txhua tsib xyoo. Tom qab hnub nyoog 85, qhov kev pheej hmoo nce mus txog ze li ib feem peb.

-Tsuas cov keeb kwm

Ib qho muaj feem cuam tshuam dab tsi yog tsev neeg keeb kwm. Cov neeg uas muaj niam txiv, kwv tij los yog tus muam nrog Alzheimer's muaj feem ntau yuav tsim tus kab mob. Txoj kev pheej hmoo siab yog nce tshaj ib tus neeg hauv tsev neeg muaj mob.

-Genetics (heredity)

Cov kws tshawb fawb paub cov noob muaj kev koom tes hauv Alzheimer's. Ob pawg ntawm cov noob muaj kev cuam tshuam seb tus neeg muaj tus kab mob: cov noob caj noob ces thiab cov deterministic noob.

-Huab raug mob

Muaj kev txuas ntawm kev raug mob lub taub hau thiab kev pheej hmoo ntawm dementia yav tom ntej. Tiv thaiv koj lub hlwb los ntawm txoj siv sia koj txoj siv sia, hnav lub kaus mom hlau thaum koom nrog kev ncaws pob, thiab "pov thawj poob" koj lub tsev.

-Heart-taub hau kev txuas

Qee qhov ntawm cov pov thawj muaj feem xyuam rau lub paj hlwb rau lub plawv mob. Qhov kev txuas no ua rau kev txiav txim zoo, vim hais tias lub hlwb yog tu los ntawm ib lub cev ntawm lub cev cov nplua nuj ntawm cov hlab ntsha, thiab lub plawv yog lub luag haujlwm rau cov ntshav tawm hauv cov hlab ntsha no mus rau lub hlwb.

Alzheimer's tshuaj (AD tshuaj) sib tw: J147, CMS121, CAD31

Niaj hnub no, Alzheimer yog qhov ua ntej ntawm kev tshawb nrhiav biomedical. Cov kws tshawb nrhiav tau ua haujlwm los tshawb pom ntau yam ntawm Alzheimer tus kab mob thiab lwm yam kev dementias li sai tau. Qee qhov kev kawm tshwj xeeb tshaj plaws tau tso lub teeb rau Alzheimer txoj kev cuam tshuam rau lub hlwb li cas. Qhov kev cia siab yog qhov kev nkag siab zoo no yuav ua rau muaj kev kho mob tshiab. Ntau qhov peev xwm tshwm sim tam sim no raug tshawb nrhiav thoob ntiaj teb.

Txoj kev poob phaus nyoos 2,4-Dinitrophenol (DNP) hauv kev tsim kho lub cev

Salk's Cellular Neurobiology Laboratory pib nrog ob hom tshuaj nyob hauv cov nroj tsuag uas tau ua kom pom cov khoom noj: Fisetin, ib yam khoom tsim los ntawm cov txiv hmab txiv ntoo thiab zaub, thiab curcumin, los ntawm curry spice turmeric. Los ntawm cov no, pab neeg no tau tsim peb AD yeeb tshuaj cov txheeb raws li lawv qhov kev muaj peev xwm los tiv thaiv cov neurons los ntawm ntau cov tshuaj toxicities nrog lub laus laus hlwb. Lub chaw kuaj pom tias peb cov neeg sib tw ua hluav taws xob (paub li CMS121, CAD31 thiab J147), raws li fisetin thiab curcumin, txo cov molecular cov cim ntawm kev laus, as Well as dementia, thiab ncua lub nruab nrab ntawm cov kab mob nas ya los yog yoov.

Qhov tseem ceeb, cov pab pawg neeg tau pom tias cov txheej txheem molecular paths los ntawm cov AD cov neeg sib tw tshuaj yog tib yam li ob qho kev tshawb fawb zoo sib xyaw uas paub tias yuav tsum tau ntev lub neej ntawm ntau cov tsiaj. Vim li no, thiab raws li cov txiaj ntsim ntawm lawv cov kev tshawb fawb dhau los, pab pawg neeg hais tias fisetin, curcumin thiab peb AD tus neeg sib tw tshuaj tag nrho raws li lub ntsiab lus ntawm kev ua neeg nyob nrog cov plhom.

Lwm cov kev tshawb fawb hauv lub chaw kuaj ntshav txiav txim seb cov tshuaj no puas muaj teeb meem hauv lub hlwb tawm sab nraud. "Yog tias cov tshuaj no muaj txiaj ntsig zoo rau lwm lub cev, xws li tswj kev mob hauv lub raum thiab kev kho mob thoob plaws hauv lub cev, lawv yuav siv ntau txoj hauv kev kho los yog tiv thaiv cov kab mob kev laus," Schubert hais.

- Alzheimer Cov tshuaj (AD tshuaj) cov neeg sib tw: J147

Curcumin, qhov tseemceeb ntawm cov kabmob Indian khib nyiab turmeric, yog ib qho kev sib txuas lus ntawm ntau hom tshuaj uas ua rau mob o, ROS ntau lawm, amyloid toxicity, thiab excitotoxicity, thiab zoo heev hauv cov qauv ntawm AD. Txawm li cas los xij, curcumin muaj cov kev ua kom tsis muaj neurotrophic, plav bioavailability, thiab pluag lub hlwb tsis sib haum. Los txhim kho cov dej neurotrophic thiab metabolic stability ntawm curcumin, peb siv SAR tsav iterative txhob txhim kho cov khoom pharmacological thaum tib lub sijhawm nce nws potency thiab yam ntawm nws cov kev ua lom. Chiv thawj ntawm qhov kev tawm tsam ntawm curcumin tau hloov mus rau lub pyrazole kom CNB-001, nrog kev ruaj ntseg ruaj khov thiab kev ua kom zoo dua curcumin. Kev tshawb nrhiav ntawm cov pab pawg ntawm peb lub ntsej muag ntawm CNB-001 qhia tias cov pab pawg hydroxyl tsis tsim nyog rau kev ua haujlwm hauv xya qhov kev ntsuam xyuas. Qhov sib ntxiv ntawm ob lub chaw methyl mus rau cov pyrazole uas txuas nrog lub nplhaib tau coj mus rau CNB-023 nrog kev paub zoo zog dua CNB-001. Txawm li cas los xij, CNB-023 yog lipophilic heev (cLogP = 7.66), thiab cov compounds nrog siab lipophilicity muaj ntau liabilities. Yuav kom txo cov lipophilicity thiab paub cov qauv kev ua raws li cov qauv rau kev ua ub no, ib qho ntawm ob cinnamyl pawg raug tshem tawm thiab ntxiv optimization coj mus rau ib qho tseem ceeb me me molecule J147. J147 yog 5-10 lub sij hawm ntau zog hauv kev soj ntsuam txhua yam li CNB-001, thaum curcumin muaj me ntsis los yog tsis muaj kev ua ub no hauv kev tshawb xyuas. J147 tsis yog tsuas muaj zog tiam sis nws kuj muaj lub cev zoo (physiological) (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) tau kawm ntau yam rau hauv hnub nyoog laus thiab AD qauv uas nws muaj kev kho mob zoo heev.

Alzheimers tshuaj (AD yeeb tshuaj) sib tw J147 CMS121 CAD31

Ib tug neeg txhawj xeeb uas yog J147 tuaj yeem raug txo kom cov tshuaj tsw qab amines / hydrazines uas muaj feem ua rau muaj kabmob lom. Txhawm rau tshawb txog qhov ua tau, qhov kev cuam tshuam ntawm metabolic ntawm J147 tau kawm hauv microsomes, hauv nas ntshav, thiab hauv vivo. Nws tau qhia ntawd J147 (1146963-51-0) tsis degraded rau cov ntxhuav amines los hydrazines, tias tus scaffold yog kws ruaj khov, thiab nws yog hloov rau ob lossis peb oxidative metabolites hauv tib neeg, nas, nas, liab, thiab daim siab microsomes. Los soj ntsuam kev ruaj ntseg ntawm cov metabolites no, peb tau tsim tawm tag nrho peb tug tib neeg lub siab lub cev metabolites thiab tau soj ntsuam lawv rau kev lom roj ntsha nyob rau hauv cov kev sib tw neuroprotection. Tsis muaj cov metabolites no yog cov tshuaj lom, thiab ntau cov metabolites muaj cov dej khov ua haujlwm zoo li cov neeg ntawm J147.

- Alzheimer Cov tshuaj (AD tshuaj) cov neeg sib tw: CMS121

CMS121 yog tus derivative ntawm fisetinCov. Tau ntau xyoo dhau los, peb tau pom tias cov flavonoid fisetin yog lub qhov ncauj tseem ceeb, neuroprotective, thiab kev paub-ua kom cov molecule hauv ob peb tus tsiaj ua qauv ntawm CNS cuam tshuam. Fisetin muaj cov dej num ua antioxidant ncaj qha thiab tuaj yeem tswj hwm cov qib GSH nyob hauv kev ntxhov siab. Tsis tas li ntawd, fisetin muaj ob qho tib si neurotrophic thiab anti-inflammatory yam. Qhov kev ua ntau yam no qhia tau tias fisetin muaj peev xwm txo qis ntawm txoj kev mob hlwb tau cuam tshuam nrog ntau yam kev ntshawv siab. Txawm li cas los xij, nws qhov feem ntau EC50 hauv cov xov tooj ntawm tes qhia (2–5 μM), qis lipophilicity (cLogP 1.24), tPSA siab (107), thiab lub cev tsis zoo muaj peev xwm txwv fisetin ntxiv rau kev txhim kho tam li cov neeg sib tw siv yeeb tshuaj.

Alzheimers tshuaj (AD yeeb tshuaj) sib tw J147 CMS121 CAD31

Cov kev sib tw yog los txhim kho lub hwj chim ntawm fisetin hauv ntau txoj hlab ntsha neuroprotective thaum tib lub sij hawm hloov nws lub cev physicochemical kom zoo dua li cov tshuaj CNS yeeb tshuaj (molecular weight ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7) .Txuas ntau hom kev siv los txhim kho fisetin. Hauv thawj, qhov sib txawv ntawm hydroxyl pawg raug hloov kho hauv kev ua haujlwm kom tshem tawm tau cov tshuaj sulfate / glucuronidate metabolites. Nyob rau ob txoj kev los, flavone scaffold tau hloov mus rau ib tug quinoline, thaum tib lub sijhawm uas tswj cov khoom tseem ceeb ntawm fisetin.Uas peb txoj kev paub txog kev siv tshuaj yeeb thaij tawm ntau, peb tau tsim muaj ntau yam kev ua dej num nrog cov kev ua haujlwm zoo heev hauv cov neuroprotective oxytosis thiab vitro ischemia assays. Peb cov dej num ntxiv ntawm fisetin tau muab khaws cia rau hauv cov kev ua ub no, nrog rau kev kho ntawm GSH, inhibition of bacterial lipopolysaccharide (LPS) induced microglial activation, thiab PC12 cell differentiation, ib qho kev ntsuas ntawm neurotrophic kev ua. Flavone derivative CMS-140 thiab quinolone derivative CMS-121 yog 600 thiab 400 lub sijhawm muaj zog, feem ntau, tshaj li ntawm fisetin hauv qhov kev ntsuam xyuas ischemia (Xws li, nws yog qhov ua tau los tswj cov kev nplua nuj ntawm ntau lub polyphenol thaum tsim kho ob lub cev cov chaw txhaj tshuaj ntawm lub compound.

- Alzheimer cov tshuaj (AD tshuaj) cov neeg sib tw: CAD31

Tag nrho cov teebmeem ntawm ntau yam ntawm CAD31 tau ua haujlwm zoo rau hauv cov ntsiab lus ntawm kev tiv thaiv qee cov kev muaj mob tsis zoo rau cov laus muaj hnub nyoog txog cov kab mob neurodegenerative.

CAD31 yog tus neeg sib tw hu ua Alzheimer (AD) kev xaiv yeeb tshuaj uas tau xaiv los ntawm nws lub peev xwm los txhawb kev rov ua haujlwm ntawm tib neeg embryonic qia cell-neural precursor hlwb zoo li hauv APPswe / PS1ΔE9 AD cov nas. Txhawm rau txav CAD-31 mus rau hauv chaw kho mob, kev sim tau ua tiav los txiav txim siab nws cov neuroprotective thiab pharmacological zog, ntxiv rau qhov ntsuas nws qhov kev ua tau zoo hauv cov qauv nruj nas ntawm AD.

CAD31 muaj zog neuroprotective cov khoom nyob rau hauv rau cov hlab ntsha hauv kev sib txuam ntawm cov pob zeb uas muaj kev sib tov tshuaj nyob hauv cov laus lub hlwb. Pharmacological thiab qhov kev tshawb fawb muaj kev tshuaj lom uas qhia tau tias CAD31 yog lub hauv siab-ntsig txog thiab yuav muaj kev nyab xeeb. Thaum pub rau cov laus, symptomatic APPswe / PS1ΔE9 AD nas pib ntawm 10 lub hnub nyoog rau 3 ntxiv lub hlis nyob rau hauv ib tug qauv kho mob ntawm tus kab mob, muaj ib tug txo nyob rau hauv nco nco thiab lub hlwb o tuaj, thiab ntxiv ib qho kev qhia ntawm synaptic proteins. Cov ntaub ntawv me me ntawm cov paj hlwb thiab cov ntshav tawm tau qhia tias cov nyhuv loj ntawm CAD-31 yog nyob rau hauv cov roj metabolism hauv roj thiab qhov mob. Kev tshawb nrhiav txog cov noob qes pom tias pom tias CAD-31 muaj teebmeem loj ntawm kev ua haujlwm tawm thiab AD lub cev metabolic pathways.

xaus

Cov pab pawg neeg tshawb xyuas tam sim no yog npaj kom tau ob qho GNPs mus rau hauv tib neeg kev kuaj mob. Lub fisetin derivative, CMS121, yog tam sim no nyob rau hauv cov kev tshawb fawb toxicology tsiaj yuav tsum tau rau FDA tso cai los pib kev soj ntsuam kev sim. Cov curcumin derivative, J147, yog nyob rau hauv FDA rov xyuas dua rau kev tso cai rau pib kev soj ntsuam rau AD thaum ntxov xyoo tom ntej. Cov pab pawg neeg npaj yuav muab tso rau cov kev qhia txog kev sib tw rau cov laus hauv kev soj ntsuam kom pom cov teeb meem ntawm cov teeb meem. Cov neeg tshawb nrhiav hais tias cov kev tshawb nrhiav txog cov tshuaj AD cov tshuaj no siv tau cov qauv tshuaj uas lawv tau tsim los ua ib txoj hauv kev kom paub ntxiv GNP compounds uas yuav pab txhawb kev noj qab haus huv laus. Qhov no yuav ua rau kom lub raj xa dej kom siv tau cov tshuaj los kho cov kab mob kev laus uas tsis muaj kev kho tam sim no.

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